Strategien und Elektrodendesign für die patientenindividuelle tumortherapeutische Anwendung der Elektroporation

Ritter, Andreas; Schnettler, Armin (Thesis advisor); Baumann, Martin (Thesis advisor)

Aachen (2017) [Doktorarbeit]

Seite(n): 1 Online-Ressource (ix, 199 Seiten) : Illustrationen, Diagramme

Kurzfassung

Mit dem aus der Zellbiologie stammenden Verfahren der Elektroporation (EP) können im menschlichen Gewebe präzise definierte Volumina irreversibel zerstört oder reversibel zur gesteigerten Pharmakaaufnahme verändert werden. Darauf basierend wurden für die klinische Anwendung die tumortherapeutischen Verfahren Elektrochemotherapie (ECT) und Irreversible Elektroporation (IRE) entwickelt. Beide sind nicht-thermische und zugleich minimal-invasive Verfahren; sie stellen für Patienten, bei denen eine chirurgische Tumorresektion ausgeschlossen oder die systemische Therapie zu belastend ist, eine aussichtsreiche Behandlungsalternative dar. Für auf EP basierende klinische Verfahren werden im µs-Takt gepulste elektrische Felder mit Feldstärken bis zu mehreren kV/cm in unregelmäßig geformten Tumorgeometrien von typischerweise mehreren cm^3 Volumen generiert. Dafür werden Platten- oder Nadelelektroden am oder im Tumorgewebe platziert.In dieser Arbeit werden erstmals alle relevanten Komponenten (Feldwirkung auf Zell- und Gewebeebene, Elektrodendesign, HV-Pulserzeugung und klinischer Workflow) für die patientenindividuelle Anwendung der IRE und ECT integriert. Es werden verschiedene in-vitro-Modelle entwickelt, mit denen gezeigt wird, dass - entgegen der gängigen Literaturdarstellung - nicht nur Feldstärke und Pulsdauer, sondern auch Zelltyp und Stromfluss einen signifikanten Einfluss auf die Wirkung der EP haben. Weiterhin wird eine dreidimensionale, multipolare Elektrodenkonfiguration entwickelt und konstruiert, mit der künftig eine Kombinationstherapie aus IRE und ECT interstitiell an Lebertumoren angewendet werden kann. Mittels Computersimulationen wird die Feldverteilung vorab auf den Tumor des Patienten individuell abgestimmt. Dadurch können möglichst viele gesunde Gewebebereiche erhalten bleiben, und gleichzeitig alle Tumorzellen abgetötet werden. Dies steigert die Effektivität des Verfahrens und führt für den Patienten zu einer geringeren Belastungen.Die Simulation der elektrischen Feldverteilung und die objektive Bewertung der Feldwirkung im Gewebe anhand eines programmiertechnisch umgesetzten Gütemodells sind zentrale Bestandteile des konzipierten klinischen Workflows. Der Literaturstand der elektrischen Gewebeeigenschaften, deren Kenntnis für die korrekte Berechnung der Feldverteilung notwendig ist, wird dabei berücksichtigt und problematisiert. Um Versuchsreihen am Gewebe- und Tiermodell mit kontrollierten Pulsprotokollen durchführen zu können und dabei gleichzeitig die bei der humanen Anwendung der IRE geforderte EKG-Synchronisation zu gewährleisten, wird ein für Forschungszwecke prototypischer Elektroporator, bestehend aus Hochspannungsschaltung, EKG-Analyse und Benutzerinterface, entwickelt.Sowohl die vorliegenden Ergebnisse der Grundlagenforschung als auch die entwickelten Prototypen stoßen bei Fachkonferenzen auf großes Interesse. Aus der Sicht der Ingenieurwissenschaften ist die Machbarkeit dieser Therapieform mit den vorliegenden Ergebnissen nachgewiesen. Der voll funktionale Prototyp stellt dem Mediziner das Werkzeug zur Verfügung, die geplante Kombinationstherapie in vivo am Tumormodell zu erproben.

Identifikationsnummern

  • REPORT NUMBER: RWTH-2017-08074